API Ertugliflozin

Perencatan Selektif Tinggi Ultra- Pengangkut SGLT2 Renal

Pemilihan Sasaran: Ertugliflozin mempamerkan selektiviti lebih 2,000-kali ganda untuk SGLT2 berbanding SGLT1 (terutamanya dinyatakan dalam usus kecil dan miokardium), memastikan perencatan tepat penyerapan semula glukosa buah pinggang sambil menghapuskan kesan buruk gastrousus di luar sasaran.

Mekanisme Tindakan: Mengikat secara kompetitif kepada pengangkut SGLT2 dalam segmen S1 tubulus proksimal buah pinggang, menyekat 30%–50% glukosa yang ditapis dan mengiringi penyerapan semula natrium, menurunkan glukosa plasma dan mendorong diuresis natriuretik.

Pemulihan Maklum Balas Tubuloglomerular & Pengurangan Tekanan Intraglomerular

Peningkatan penghantaran natrium ke makula densa mengaktifkan maklum balas tubuloglomerular, mencetuskan penyempitan arteriolar aferen untuk melegakan hiperfiltrasi intraglomerular, hiperperfusi, dan kecederaan tekanan fizikal.

Penukaran Substrat Metabolik & Perlindungan Mitokondria

Menimbulkan-keadaan metabolik yang pantas, menggalakkan lipolisis dan ketogenesis hepatik (cth, -hidroksibutirat). Kardiomiosit dan sel buah pinggang menggunakan badan keton sebagai bahan api tenaga yang cekap, meningkatkan penjanaan ATP dan mengurangkan penggunaan oksigen.

Persoalan kajian penting ialah bagaimana pendedahan sistemik dan perkumuhan glukosa kencing boleh bergerak ke arah yang berbeza. Dalam kajian-kemerosotan buah pinggang yang diterangkan dalam label produk AS, pendedahan plasma ertugliflozin meningkat apabila fungsi buah pinggang merosot, manakala perkumuhan glukosa kencing 24-jam berkurangan dengan kerosakan buah pinggang yang lebih besar. Oleh itu, kepekatan ubat plasma yang lebih tinggi tidak semestinya menunjukkan tindak balas perkumuhan glukosa yang lebih kuat.

Kajian haiwan dan klinikal harus mengukur fungsi buah pinggang, glukosa darah atau beban glukosa yang ditapis, kepekatan ubat plasma, dan perkumuhan glukosa dalam air kencing bersama-sama. Mentafsir aktiviti farmakodinamik daripada kepekatan plasma sahaja mungkin mengaburkan perbezaan yang disebabkan oleh model penyakit.

Ertugliflozin dibersihkan terutamanya melalui O-glukuronidasi yang dimediasi oleh UGT1A9 dan UGT2B7, membentuk dua metabolit glukuronida. CYP-metabolisme oksidatif pengantara ialah laluan yang lebih kecil. Ertugliflozin juga merupakan substrat P-glikoprotein (P-gp) dan BCRP. Ciri-ciri ini menjadikannya berguna untuk kajian glukuronidasi, pengenalpastian metabolit, dan pengangkutan membran.

Kajian interaksi harus membezakan perencatan enzim, induksi enzim, dan status substrat pengangkut. Menjadi substrat pengangkut tidak, dengan sendirinya, mewujudkan interaksi yang signifikan secara klinikal dengan setiap perencat pengangkut itu.

VERTIS CV menilai ertugliflozin pada orang yang menghidap diabetes jenis 2 dan penyakit kardiovaskular aterosklerotik yang ditubuhkan. Hasil kardiovaskular komposit utamanya memenuhi kriteria untuk tidak rendah diri berbanding plasebo; hasilnya tidak boleh digambarkan sebagai bukti keunggulan untuk mengurangkan kejadian kardiovaskular utama. Analisis melaporkan risiko yang lebih rendah untuk dimasukkan ke hospital pertama untuk kegagalan jantung, manakala hasil penerokaan buah pinggang memberikan alasan untuk siasatan lanjut. Status dan tafsiran statistik setiap titik akhir hendaklah dinyatakan secara berasingan.

Penyelidikan keselamatan harus menangani risiko yang berkaitan dengan perencatan SGLT2. Pelabelan AS semasa memberi amaran tentang ketoasidosis, penyusutan volum, jangkitan saluran kencing, jangkitan mikotik alat kelamin, fasciitis necrotizing perineum dan-amputasi anggota bawah. Hipoglisemia juga memerlukan perhatian apabila ertugliflozin digunakan bersama insulin atau insulin secretagogues. Ketoasidosis mungkin berlaku tanpa tahap hiperglikemia yang biasanya dijangkakan, jadi bacaan glukosa darah sahaja tidak boleh mengecualikannya.

Kajian API dan haiwan harus mengaitkan dos yang ditadbir dengan pendedahan sistemik yang diukur, fungsi buah pinggang, status bendalir dan titik akhir-yang berkaitan dengan keton. Kepekatan yang kelihatan selamat dalam model sel terpilih tidak boleh menggantikan-toksikologi dos berulang atau penilaian risiko manusia.

Diabetes Jenis 2 & Glukosa-Gangguan Metabolik Lipid

Digunakan secara meluas untuk menilai pemulihan fungsi sel -pankreas di bawah glukotoksikan, penambahbaikan dalam kepekaan insulin dan pengawalseliaan glukoneogenesis hepatik.

Perlindungan Kardiovaskular & Pengubahsuaian Miokardium

Digunakan dalam iskemia/kecederaan reperfusi miokardium, hipertrofi jantung, dan model kegagalan jantung untuk menyiasat keberkesanannya dalam melemahkan fibrosis miokardium, meningkatkan fungsi endothelial, dan menghalang percambahan sel otot licin vaskular.

Nefropati Diabetik & Fibrosis Buah Pinggang (CKD)

Digunakan untuk menilai pengurangan albumin kencing-kepada-nisbah kreatinin (UACR), penindasan epitelium tubular renal-peralihan mesenchymal (EMT) dan downregulation laluan isyarat TGF- 1/Smad.