API Emtricitabine

Perencatan Kompetitif dan Penamatan Rantaian DNA

Persaingan Substrat: FTC-TP meniru rapat substrat semula jadi deoxycytidine triphosphate (dCTP) dan mengikat secara kompetitif pada tapak aktif HIV-1 reverse transcriptase (RT) atau HBV DNA polymerase.

Sekatan Pemanjangan (Penamatan Rantaian): Disebabkan ketiadaan kumpulan 3'-hidroksil (-OH) pada gelang oksathiolane FTC, sebaik sahaja FTC-TP digabungkan ke dalam DNA terkandas-virus yang semakin meningkat, ia menghalang pembentukan rantaian fizik 3'ter-immedia's media terhenti seterusnya sintesis DNA.

Separuh Intraselular Berpanjangan-Hayat dan Ketoksikan Mitokondria Minimum

Indeks Selektiviti Tinggi: Berbanding dengan NRTI-generasi pertama (seperti AZT dan ddI), FTC-TP mempamerkan pertalian yang sangat rendah untuk polimerase DNA selular manusia, dan (terutamanya menunjukkan perencatan yang boleh diabaikan terhadap Pol , yang bertanggungjawab untuk replikasi DNA mitokondria). Akibatnya, ia memaparkan ketoksikan mitokondria yang minimum.

Dilanjutkan Separuh Intraselular-Hayat: FTC-TP mempunyai separuh hayat-intraselular yang dilanjutkan lebih 39 jam dalam limfosit manusia, menyediakan asas farmakologi molekul yang kuat untuk pentadbiran-harian (QD) sekali dan perlindungan tahan lama dalam Pra-Profilaksis Pendedahan (PrEP).

Selepas memasuki sel, emtricitabine (FTC) difosforilasi oleh enzim perumah kepada bentuk aktifnya, emtricitabine 5'-trifosfat. Metabolit ini bersaing dengan substrat semula jadi deoxycytidine triphosphate untuk transkripase terbalik HIV-1. Setelah dimasukkan ke dalam DNA virus, ia menghalang sambungan rantai selanjutnya. Oleh itu, penyelidikan mempertimbangkan kedua-dua pendedahan kepada sebatian induk dan pembentukan metabolit intrasel yang aktif.

Emtricitabine juga mempunyai aktiviti melawan virus hepatitis B (HBV), tetapi ia tidak diluluskan sebagai rawatan-sendiri untuk hepatitis B kronik. Pada orang yang mempunyai koinfeksi HIV/HBV, menghentikan rejimen yang mengandungi emtricitabine-mungkin diikuti dengan kemerosotan akut hepatitis B.

Penggantian M184V dan M184I dalam HIV-1 transkripase terbalik adalah penting kepada penyelidikan rintangan emtricitabine. Ia juga berkaitan dengan-rintangan silang dengan lamivudine, analog nukleosida yang berkait rapat. Aktiviti rejimen yang mengandungi emtricitabine terhadap HIV yang tahan tidak boleh disimpulkan daripada API sahaja; tafsiran memerlukan genotip virus, kerentanan fenotip apabila tersedia, dan aktiviti ubat lain dalam rejimen. Ciri-ciri ini menjadikan emtricitabine berguna untuk mengkaji tekanan pemilihan antivirus dan strategi gabungan.

Emtricitabine menghasilkan pendedahan sistemik selepas pemberian oral, mempunyai pengikatan protein plasma yang rendah, dan dibersihkan terutamanya melalui buah pinggang. Fungsi buah pinggang yang berkurangan mengubah farmakokinetiknya dan mesti dipertimbangkan semasa-pembangunan produk selesai. Ini amat penting untuk gabungan dos-tetap: komponennya mungkin mempunyai keperluan yang berbeza untuk digunakan dalam kemerosotan buah pinggang, jadi pelarasan yang terpakai pada satu-produk ejen emtricitabine tidak boleh digunakan secara automatik pada produk gabungan.

Profil keselamatan emtricitabine mesti ditafsirkan dalam konteks produk siap dan rejimen antiretroviral penuh. Keterukan akut hepatitis B selepas pemberhentian adalah kebimbangan khusus bagi orang yang mempunyai koinfeksi HIV/HBV. Sebaliknya, risiko yang dikaitkan dengan komponen lain produk gabungan tidak boleh dikaitkan secara automatik kepada emtricitabine itu sendiri. Penyelidikan API harus membezakan sifat sebatian individu daripada interaksi dalam formulasi dan hasil yang diperhatikan dalam penggunaan klinikal.